Серебро в высокодисперсном коллоидном состоянии стабилизированное поливинилпирролидоном это

Изобретение относится к водорастворимым серебросодержащим композициям с бактерицидной активностью, стабилизированным высокомолекулярными соединениями, и способу получения таких композиций.

Заявляемое комплексное изобретение может найти широкое применение в медицинской практике.

Оба объекта — способ получения композиции и сама композиция объединены единым, общим творческим замыслом, направленным на улучшение характеристик композиции.

Сокращения и термины, используемые в настоящем заявочном описании, и их расшифровка: ПВП — поливинилпирролидон с формулой элементарного звена Протаргол — коммерческий фармацевтический препарат, включающий в свой состав 7,8 — 8,3% серебра в виде оксида серебра и гидролизат желатины.

Колларгол — коммерческий препарат, включающий в свой состав около 70% металлического серебра (в виде частиц коллоидного размера) и гидролизат казеина.

Желатоза — продукт щелочного расщепления желатины.

Повиаргол — новый фармацевтический препарат, прошедший клиническое изучение и включающий в свой состав 7,5 — 8,5% высокодисперсного металлического серебра и ПВП с мол. массами от 10 4 до 16,310 5 Да.

Известные водорастворимые серебросодержащие бактерицидные композиции — протеинаты серебра протаргол и колларгол включают в свой состав коллоидные частицы оксида серебра (протаргол) или металлического серебра (колларгол) и водный раствор защитных полимеров белковой природы неизвестной и непостоянной химической структуры.

Известный способ получения протаргола реализуется следующими технологическими операциями: 1. Набухшую желатину промывают обессоленной водой до отсутствия реакции на ионы хлора и гидролизуют в воде при 1,5 — 2 ат и 130 o C до получения жидкого раствора желатозы.

2. Полученный раствор желатозы упаривают до плотности 1,06 кг/м 3 и добавляют 16-20% водный раствор едкого натра при 80-85 o C до прекращения выделения аммиака.

3. Водный раствор упаривают до плотности 1,12 кг/м 3 и фильтруют.

4. К охлажденному фильтрату добавляют раствор нитрата серебра и при 65-70 o C при перемешивании в течение 30 мин получают золь оксида серебра, стабилизированный гидролизатом белка.

5. Водный раствор протаргола сушат, порошок коричнево-желтого цвета просеивают и получают целевой продукт.

Общие затраты времени на получение протаргола составляют около 200 часов, а безвозвратные потери серебра — около 1%.

Известный способ получения колларгола реализуется следующим образом.

1. Казеин загружают в обессоленную воду и гидролизуют его 20% водным раствором едкого натра, раствору дают отстояться 8 суток, а затем фильтруют, получая водный раствор белка-восстановителя.

2. К раствору азотнокислого серебра прибавляют 20% водный раствор едкого натра и получают оксид серебра.

3. К суспензии оксида серебра прибавляют раствор белка-восстановителя и осуществляют варку колларгола при 70-80 o C до полного осаждения металлического серебра, которое промывают и пептизируют 20% водным раствором едкого натра, затем 7% серной кислотой, а затем обессоленной водой.

4. Суспензию колларгола упаривают до плотности 1,300,02 кг/м 3 , отстаивают, а затем сушат и гранулируют до получения зеленовато- или сине-черных пластинок колларгола с металлическим блеском.

Общие затраты времени на получение колларгола достигают 2 недель, а безвозвратные потери серебра — 2,8%.

Главным недостатком известных способов синтеза белковых коллоидных препаратов серебра является использование гидролизатов белков, крайне неоднородных по составу, что приводит к получению препаратов с непостоянной, неизвестной и невоспроизводимой структурой. Следствием этого является ухудшение фармакологических свойств протеинов серебра и появление у них побочных эффектов действия, в частности аллергических реакций у пациентов.

Известен способ получения водорастворимых серебросодержащих бактерицидных композиций, который обеспечивает стандартизацию физико-химических характеристик композиции и устраняет недостатки, присущие протеинатам серебра.

Способ реализуется совокупностью следующих существенных признаков: 1. К 0,17-10,0% водному раствору ПВП в 19-40% водном растворе этанола добавляют 0,4-5,2% водный раствор нитрата серебра.

2. Взаимодействие ведут при 65-75 o C.

3. Взаимодействие проводят в инертной атмосфере, например, в азоте или аргоне.

4. Взаимодействие ведут в темноте.

5. Молекулярная масса ПВП от 10 4 до 16,310 5 Да.

Известная сухая водорастворимая композиция содержит высокодисперсное металлическое серебро и защитный полимер, мас.%: Металлическое высокодисперсное серебро — 7-70 ПВП с ММ 10 4 — 16,310 5 — 30-93 Недостатком этой композиции является относительно малая длительность сохранения ее агрегативной устойчивости в водных растворах, не превышающая 8 недель, при сроке годности обезвоженной композиции (препарат повиаргол) до 3 лет.

Наиболее устойчивая композиция с оптимальными фармакологическими свойствами (повиаргол) включает в свой состав 7,5-8,5% металлического серебра. Этот препарат в виде порошка зеленовато-коричневого цвета, после растворения в воде, образует окрашенные растворы, подобно протарголу и колларголу. Наличие окраски у водных растворов этих бактерицидных композиций вызывает чувство дискомфорта, поскольку при их попадании на белье, одежду и мебель остаются трудносмываемые пятна.

Целью предлагаемого изобретения является повышение агрегатной устойчивости частиц серебра в водных растворах и устранение их цветности.

Эта цель достигается, прежде всего, водорастворимой серебросодержащей бактерицидной композицией, содержащей высокодисперсное поверхностно-окисленное металлическое серебро со степенью окисления 32,26 — 34,45% при отношении ингредиентов, мас.%: Высокодисперсное поверхностно-окисленное металлическое серебро — 7,46-8,68
Поли-N-винилпирролидон с ММ 810 3 -3510 3 — 91,32-92,54
Цель, во-вторых, достигается способом получения такой композиции, который реализуется следующей совокупностью существенных признаков:
1. Проводят взаимодействие 0,17 — 10,0% водных растворов поли-N-винилпирролидона с ММ 810 3 — 3510 3 , содержащих 2 — 5% этанола, с 0,4 — 5,2% водными растворами нитрата серебра.

2. Взаимодействие ведут при 65 — 75 o C.

3. Взаимодействие ведут в инертной атмосфере, например, в азоне или аргоне.

4. Взаимодействие ведут в темноте.

5. При комнатной температуре, к полученным растворам при содержании серебра 0,01% — 1,0% прибавляют 0,05 — 10,0% водный раствор перекиси водорода до полного обесцвечивания.

Анализ научной и технической информации в области синтеза и исследования свойств высокодисперсных частиц металлов, стабилизированных полимерами, показал новизну как качественного, так и количественного состава заявленной композиции.

Анализ научно-технического уровня показал новизну признака 5 заявляемого способа, т. к. не удалось обнаружить какую-либо информацию об оксидировании поверхности высокодисперсных частиц металлов.

Очевидно, что заявленное комплексное решение соответствует в целом критериям «новизна» и «существенные отличия».

Степень окисления частиц серебра была определена методом рентгеноструктурного анализа с количественной оценкой окисленных поверхностных атомов серебра с икосаэдрической кристаллической решеткой и атомов серебра в массиве частицы с кубической кристаллической решеткой.

Для лучшего понимания сущности заявленного решения приводим примеры его конкретной реализации.

Пример 1. В реактор, защищенный от света, загружают 3,79 г поливинилпирролидона с ММ 8.000 дальтон (коммерческий полимерный препарат «Гемодез-Н»), приливают 23,7 мл дистиллированной воды и ведут растворение при перемешивании и непрерывном барботировании в раствор инертного газа (азот, аргон). После полного растворения полимера повышают температуру раствора до 65 o C и прибавляют к нему 9,62 г 5,2%-го раствора нитрата серебра и 1 мл ректификованного этилового спирта. Поднимают температуру реакционной массы до 75 o C и перемешивают ее до исчерпания в ней ионного серебра (проба хлоридом натрия). Концентрация реагентов в исходной реакционной массе: ПВП-10%, нитрат серебра 1,32%, спирт этиловый 2,0%.

После завершения реакции вязкую реакционную массу с зеленовато-голубой окраской охлаждают до 30 o C и направляют на распылительную сушку. Получают порошкообразную композицию в количестве 3,1 г (выход 99,8%), в состав которой входят высокодисперсное металлическое серебро и ПВП в соотношении 7,65 мас.% : 92,35 мас.%.

Готовят 10% водный раствор полученной композиции растворением 1 г порошка в 9 мл дистиллированной воды. Содержание серебра в растворе 0,77 мас.%.

К 1 мл раствора при комнатной температуре прибавляют 1 мл 10%-го водного раствора перекиси водорода. Молярное отношение Ag:H2O2 = 1:41,4.

Наблюдают бурное разложение перекиси водорода, сопровождающееся полным обесцвечиванием раствора через 33 сек.

Обесцвеченный раствор сушат методом распыления. Целевая композиция имеет степень окисления 33,63% (соотношение окиси серебра, металлического серебра и поли-N-винилпирролидона в мас.% 2,63:5,19:92,18).

Композиция хорошо растворима в воде. При хранении в закрытой посуде из темного стекла в течение 3 лет не наблюдается агрегации частиц, образования осадка, изменения цветности и биологической активности.

Композиция обладает высокой антимикробной активностью:
— МПК — минимальная подавляющая концентрация в отношении золотистого стафилококка (штамм 1501) составляет 0,01 мкг/мл (по серебру), что в 100 раз ниже, чем у повиаргола с МПК 1 мкг/мл;
— показатели острой токсичности — ЛД50= 240 мг/кг и ЛД100= 400 мг/кг (внутрибрюшинно, белые мыши) практически идентичны аналогичным характеристикам повиаргола — ЛД50= 250 мг/кг, ЛД100= 450 мг/кг.

Пример 2. Синтез ведут в условиях примера 1. Для синтеза используют поли-N-винилпирролидон (медицинский) с ММ 35000 и 0,4% водный раствор AgNO3.

Концентрация реагентов в реакционной смеси в мас.%: ПВП 0,17; AgNO3 0,025; этанол 5,0.

В результате реализации стадии способа получают 2230 мл 0,186% раствора с соотношением Ag:ПВП = 8,5:91,5.

Выход по серебру 98,8%.

Полученный раствор концентрируют до 42 мл (~10%). К 10 мл 10%-го раствора при комнатной температуре добавляют 10 мл 5% водного раствора перекиси водорода, т.о. молярное отношение Ag:H2O2 = 1:18,6.

Полное обесцвечивание «раствора» металлического серебра происходит в течение 69 сек.

Выделенная сушкой целевая композиция имеет степень окисления 32,60% (соотношение окиси серебра, металлического серебра и ПВП в мас.% 2,83:5,85: 91,32).

Выход 4,14 гр., т.е. 99,8%.

МПК = 0,01 мкг/мл (стафилококк штамм 1501); ЛД50= 150 мг/кг, ЛД100= 250 мг/кг.

Примеры 3-8 выполнены в условиях примера 1 и 2. Все данные сведены в таблицу.

Анализ примеров конкретного выполнения показывает, прежде всего, что цель изобретения достигнута:
1. Высокодисперсное поверхностно окисленное металлическое серебро, стабилизированное ПВП, в водном растворе сохраняет агрегативную устойчивость в течение не менее 3 лет. При этом не наблюдают образования осадка и появления цветности.

2. Полученные композиции, содержащие дисперсию на основе серебра, образуют бесцветные водные растворы.

3. Такие композиции в водных растворах сохраняют высокую антимикробную активность в течение 3 лет и являются в 10-100 раз более сильными бактерицидными средствами, чем высокодисперсные частицы металлического серебра, стабилизированные ПВП в условиях способа-прототипа, при сравнимом содержании серебра в растворах.

Анализ примеров также показывает:
1. Перекись водорода, взятая в широком интервале концентраций от молярного соотношения Ag:H2O2 = 5:1 до 1:41,4, обеспечивает окисление только поверхностного слоя микрочастиц. При этом степень окисления изменяется в очень узких интервалах 32,60 — 34,45%.

2. Показано, что в условиях заявленного способа ПВП находящийся полимер в реакционном растворе не подвергается окислению и деструкции: полимер с помощью гель-фильтрации на силикагеле отделяется количественно с сохранением исходных молекулярно-массовых и спектральных характеристик.

3. Полученная впервые композиция обладает существенно более высокой удельной биологической активностью по сравнению с веществом-прототипом.

Источник: findpatent.ru

Г) колларгол 2213. Раствор полуколлоида, представляющий собой комбинированную дисперсную систему, при растворении в воде образует А) танин Б) пепсин В) повиаргол Г) ихтиол

НАСЫПАЮТ НА ПОВЕРХНОСТЬ ВОДЫ ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ РАСТВОРОВ, НЕ ВЗБАЛТЫВАЯ А) протаргол Б) пепсин В) колларгол Г) желатин 2223. В КАЧЕСТВЕ ФИЛЬТРУЮЩЕГО МАТЕРИАЛА ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ РАСТВОРОВ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ ИСПОЛЬЗУЮТ А) беззольную фильтровальную бумагу Б) двойной слой марли В) бумагу фильтровальную любого coртa Г) сухой тампон ваты 2224. КОАГУЛЯЦИЯ КОЛЛОИДНЫХ РАСТВОРОВ ПРИ ФИЛЬТРОВАНИИ ОБУСЛОВЛЕНА А) примесями ионов металлов в фильтрующем материале Б) скоростью фильтрования В) появлением заряда на фильтре Г) давлением столба фильтруемой жидкости

Источник: mydocx.ru

Изготовление растворов защищенных коллоидов в аптеке

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Несовместимость в растворах защищенных коллоидов может быть обусловлена при­сутствием в прописи электролитов (особенно солей тяжелых ме­таллов), дегидратирующих веществ (спиртов, сиропов и др.), спо­собных вызвать коагуляцию.

В связи с этим при изготовлении оф­тальмологических и других растворов, содержащих защищенные коллоиды, их не изотонируют.

Из названных веществ к веществам списка Б относится кол­ларгол, но учитывая, что растворы защищенных коллоидов при­меняют в основном наружно (капли глазные, примочки, полос­кания и др.), дозы не проверяют.

Если такая необходимость воз­никает (например, раствор колларгола для клизм), проверку доз проводят аналогично водным растворам.

Свойства и особенности лекарственных веществ. Колларгол и протаргол относят к списку красящих веществ. Их хранят в специ­альном шкафу и при работе с ними соблюдают все правила, ха­рактерные для красящих веществ.

Протаргол представляет собой легкий бурый порошок.

Колларгол и протаргол применяют в качестве вяжущих, ан­тисептических, противовоспалительных средств местного дей­ствия для смазывания слизистой оболочки верхних дыхательных путей, промывания мочевого пузыря, гнойных ран, в офтальмо­логии.

Колларгол и протаргол содержат серебро в неионизированном состоянии, поэтому они не вызывают раздражения тканей, обу­словленного взаимодействием тканевых белков с ионом тяжелого металла. Их применяют для обеспечения в основном бактериостатического и в некоторой степени бактерицидного действия.

Повиаргол — легкий порошок зеленовато-серого или зеленова­то-коричневого цвета. Повиаргол (серебро в высокодисперсном коллоидном состоянии, стабилизированное поливинилпирролидоном) стимулирует репаративные процессы в ране на стадии эпителизации, малотоксичен, не раздражает кожу и слизистые оболочки, не вызывает аллергию.

Применяют в качестве бактерицидного средства для обработки ран, а также в оторинолорингологии и офтальмологии в виде 1 %, 2%, 5% растворов.

Ихтиол — бурая густая жидкость своеобразного, резкого запа­ха и вкуса, которая растворима в воде, глицерине и частично в этаноле. Содержит 10,5 % органически связанной серы. Он оказы­вает противовоспалительное, местное обезболивающее и некото­рое антисептическое действие.

Расчеты. Растворы защищенных коллоидов (в том числе и рас­творы ихтиола) изготавливают в массообъемной концентрации, так как это — водные растворы, иногда с добавлением небольшо­го количества глицерина. Объем воды очищенной рассчитывают с учетом максимальной концентрации вещества, вызывающей из­менение объема, которое укладывается в норму допустимого от­клонения.

Расчеты и оформление ППК аналогичны таковым при изго­товлении водных растворов. При изготовлении глазных капель и примочек не рассчитывают количество изотонирующего компо­нента, учитывая коагулирующее действие электролитов.

Технология изготовления. Растворы защищенных коллоидов на­значают детям в возрасте до 1 года, на раны, ожоговые поверхно­сти, в качестве офтальмологических растворов. Такие препараты требуют асептических условий изготовления.

Учитывая факторы, способные вызвать коагуляцию коллоид­ных растворов, не нагревают и не изотонируют растворы защи­щенных коллоидов.

Изготовление растворов протаргола. В подставку соответствую­щего объема (иногда в фарфоровую выпарительную чашку) отмеривают рассчитанный объем воды очищенной и осторожно насыпают на поверхность воды тонким слоем протаргол. Оставляют на 15—20 мин до полного растворения, не взбалтывая, во избежание вспенивания, которое затрудняет растворение.

Изготовление растворов колларгола. Учитывая характер кристаллов из-за значительного содержания серебра в составе колларгола, для ускорения процесса набухания и растворения его растирают в фарфоровой ступке с небольшим количеством воды, глицерина или водно-глицериновой смеси (обычно в количестве, при близительно равном массе колларгола).

В детской практике применяют 2 % и 3 % растворы колларгола которые изготавливают в асептических условиях по общим прави лам изготовления, также предварительно измельчая кристаллы в стерильной ступке с небольшим объемом воды.

Изготовление растворов ихтиола. Учитывая высокую вязкость жидкости (ихтиола), изготовление раствора осуществляют анало­гично изготовлению растворов колларгола. Для растирания ихтио­ла с жидкостью вместо фарфоровой ступки можно использоватс выпарительную чашку, которую предварительно тарируют. Пре­параты, содержащие ихтиол, анализ которых не может быть про­веден в условиях аптеки, изготавливают «под наблюдением» е присутствии провизора-технолога или провизора-аналитика.

Фильтрование. Растворы фильтруют через тампон ваты, про­мытый водой очищенной, в случае асептического изготовления растворов — водой очищенной стерильной. Для фильтрования могут быть использованы стеклянные фильтры № 1—4.

Растворы (например, офтальмологические) можно фильтро­вать через фильтровальную бумагу только в том случае, если она беззольная. Ионы тяжелых и щелочноземельных металлов зольной бумаги вызовут коагуляцию растворов, потерю веществ на фильт­ре и потерю фармакологической активности.

Упаковка, оформление, хранение. Растворы сразу фильтруют во флаконы оранжевого стекла для отпуска. Изготовленные в асеп­тических условиях и укупоренные «под обкатку» 2 % растворы кол­ларгола (в том числе для новорожденных), 2% и 3% растворы (глазные капли) имеют срок годности до 30 сут при хранении их в защищенном от света месте, раствор повиаргола 1 % — 60 сут (внутриаптечная заготовка).

Учитывая то, что растворы защищенных коллоидов способны коагулировать под действием света, низких и высоких темпера­тур, их следует хранить в прохладном, защищенном от света мес­те, строго соблюдая установленные сроки хранения.

Контроль качества. Осуществляют так же, как в случае других лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой. Растворы имеют специфический темный цвет, прозрачны в проходящем и слегка опалесцируют в отраженном свете

Контрольные вопросы:

1. Как проверяют дозы хлористоводородной кислоты (список Б) в прописях с пепсином? 2.Растворы крахмала в соответствии с ГФ VII изготавливают в 2 % концентрации по массе?

3. Растворы желатина изготавливают в массообъемной концент­рации?

4. На этапе экспертизы устанавливают, какую функцию выполняет пепсин в прописи (лекарственное, вспомогатель­ное вещество или то и другое)?

5. Назовите физико-химиче­ские свойства пепсина, которые будут обусловливать технологию изготов­ления раствора?

6. Растворы пепсина изготавливают в массообъемной концентра­ции?

7 Их никогда не нагревают — пепсин термолабильный белок?

8 Растворяют пепсин в мак­симально разбавленных растворах кислоты хлористоводородной, так как он инактивируется в сильнокислой среде?

9. Растворы пепсина фильтруют во фла­кон для отпуска через небольшой тампон ваты, промытый водой очищенной, можно использовать бумажный фильтр?

Понравилась статья? Добавь ее в закладку (CTRL+D) и не забудь поделиться с друзьями:

Источник: studopedia.ru